常見胰島素臨床合理應(yīng)用

胰島素能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，是治療和控制糖尿病的重要藥物。

目前我院的胰島素種類有精蛋白生物合成人胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）、50/50混合重組人胰島素注射液、門冬胰島素50注射液、甘精胰島素、地特胰島素等，面對如此繁多的胰島素制劑，以及這些制劑通用名中的“預(yù)混30R”“50/50混合”“70/30混合”，有時真令人眼花繚亂，難以明白，也不清楚哪些是人胰島素，哪些是人胰島素類似物，為什么胰島素又有速效、短效、中效以及長效之分，為什么有的胰島素需要在餐前15～30min注射，有的卻是打完就進餐。為了認識和區(qū)別這些胰島素制劑，本文將胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用特點整理如下，供大家學(xué)習(xí)參考。

人體自身胰島素由胰島β細胞分泌，是一種多肽蛋白質(zhì)激素，其在細胞中的儲存是一種六聚體的形式。人胰島素要發(fā)揮它的生物學(xué)效應(yīng)，必須首先由六聚體解離為二聚體，再由二聚體解離為單體釋放入血液。

根據(jù)胰島素的來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為動物胰島素、人胰島素和人胰島素類似物三大類。動物胰島素與人胰島素結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致免疫原性增高以及動物胰島素純度低、雜質(zhì)含量（雜質(zhì)水平<100ppm）較高，長期使用會出現(xiàn)胰島素抵抗、過敏、低血糖反應(yīng)、注射部位出現(xiàn)脂肪肥大或萎縮等不良反應(yīng)。人胰島素的生產(chǎn)起源于1963年，1981年基因重組DNA技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)微生物發(fā)酵生物合成人胰島素獲得成功，人胰島素開始大量應(yīng)用于臨床。由于商業(yè)化生產(chǎn)的人胰島素與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，并且純度高，雜質(zhì)含量（雜質(zhì)水平<1ppm）很少，降糖效果明顯優(yōu)于動物胰島素，且不良反應(yīng)明顯減少，胰島素使用劑量也相應(yīng)減少。

我國在臨床中使用的人胰島素主要有丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)的諾和靈系列（諾和靈R、N、30R、50R），美國禮來公司生產(chǎn)的優(yōu)泌林系列（優(yōu)泌林R、N、 70/30），中國通化東寶公司生產(chǎn)的甘舒霖系列（甘舒霖R、N、30R、50R），中國珠海聯(lián)邦公司生產(chǎn)的優(yōu)思靈系列（優(yōu)思靈R、N、30R、50R）。

以諾和靈系列為例。諾和靈R是短效人胰島素，為無色澄清溶液，諾和靈N是中效人胰島素。之所以有短效及中效之分，是因為中效人胰島素是在短效人胰島素中加入了鋅與硫酸魚精蛋白（每100u中效胰島素內(nèi)含氯化鋅<0.04mg，魚精蛋白0.3～0.6mg），由此形成的復(fù)合物能夠在皮下組織中逐漸溶解，使胰島素能夠緩慢地從蛋白質(zhì)中釋放出來并被人體逐漸吸收，從而有較長的作用時間。

諾和靈R作為短效人胰島素，可以皮下注射、肌肉注射和靜脈輸液；其在溶液中以胰島素六聚體的形式存在，皮下注射后需由六聚體解離為二聚體，再由二聚體解離為單體才能吸收，因此吸收及達峰（達峰時間為90min左右）過程較慢。為了與餐后血糖上升同步，更好地降低餐后血糖，因此短效人胰島素需要在餐前15～30min使用。

諾和靈N作為中效人胰島素只能用于皮下注射，絕對不能用于靜脈注射，但注射時間不受進餐影響，在注射1.5h后起效，最大作用時間為4～12h，作用時間可持續(xù)24h，主要用以控制患者的基礎(chǔ)血糖。

諾和靈30R及諾和靈50R都屬于預(yù)混人胰島素，都只能用于皮下注射。諾和靈30R是30%短效人胰島素和70%中效人胰島素的混合制劑，諾和靈50R是短效人胰島素和中效人胰島素各占50%，因此它們都呈白色混懸液，都需要在餐前15～30min皮下注射。

為什么要將短效胰島素與中效胰島素進行預(yù)混呢？這主要是為了滿足不同血糖特點的患者需要。將短效胰島素與中效胰島素按一定比例混合，混合后不影響混合物中各種組成成分作用時間的表達，預(yù)混胰島素既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖,可以達到“一箭雙雕”的治療作用，減少了患者每天的注射次數(shù)，增加了治療的依從性。

隨著臨床實踐的增加，人們越來越多的發(fā)現(xiàn)人胰島素在臨床使用過程中存在著一些局限性。由于生活習(xí)慣、工作性質(zhì)、外出就餐旅游等各種因素的影響，有超過3/4的患者無法在餐前30min 皮下注射胰島素，使得這部分患者無法獲得滿意的餐后血糖的控制。

糖尿病患者需要更接近生理狀態(tài)、使用更方便的胰島素制劑，這就需要對人胰島素進行結(jié)構(gòu)上的改造，由此誕生了人胰島素類似物。

目前我國臨床中常用的人胰島素類似物主要有門冬胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素及地特胰島素。人胰島素類似物與人胰島素相比，發(fā)生了部分化學(xué)結(jié)果改變。這種結(jié)構(gòu)的改變，降低了胰島素分子形成六聚體的趨勢，使得其在溶液中以胰島素單體的形式存在，起效迅速，而無需由六聚體解離為二聚體，再由二聚體解離為單體，因此它們表現(xiàn)出單體胰島素的特性——吸收快、代謝快、作用時間短，可以在進餐前皮下注射或者在餐后立即補打，極大的提高了患者的用藥依從性。門冬胰島素與賴脯胰島素也因此被稱為速效胰島素。同樣我們也可以在這種速效胰島素中加入鋅與硫酸魚精蛋白，將其制成中效的人胰島素類似物，再與速效胰島素混合，這樣就誕生了預(yù)混的人胰島素類似物，即門冬胰島素30、門冬胰島素50以及賴脯胰島素25、賴脯胰島素50。其中門冬胰島素30是指其中含有30%的速效胰島素與70%的中效人胰島素類似物。預(yù)混胰島素類似物可以每日2～3次皮下注射。

而甘精胰島素與地特胰島素都屬于長效人胰島素類似物，也是人胰島素發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變而來，但二者變化后的特性略有不同。經(jīng)人胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)改變后得到的甘精胰島素，增加了胰島素六聚體穩(wěn)定性，改變了胰島素的等位點（pH由5.4降至4.0），其在pH值4.0的環(huán)境下呈澄清溶液狀態(tài)，當(dāng)注射到皮下（pH=7.4）后形成細小的胰島素沉淀，這些微沉淀在較長的時間里持續(xù)、穩(wěn)定地釋放胰島素單體，呈一條無峰值的水平曲線，作用時間可以維持24h，有效、平穩(wěn)地降低患者的基礎(chǔ)血糖。經(jīng)人胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)改變后得到的地特胰島素，在pH值為7.4的中性澄清溶液中以胰島素單體的形式存在，當(dāng)注射到皮下后“地特胰島素”可緩慢而持續(xù)地自我聚集形成六聚體和雙六聚體，在皮下組織中與組織間液的白蛋白進行可逆性動態(tài)結(jié)合，從而防止胰島素濃度快速升高或不規(guī)則波動，緩慢釋放胰島素單體，也呈一條無峰值的水平曲線，作用時間可以長達24h，有效、平穩(wěn)地降低患者的基礎(chǔ)血糖。這兩種長效胰島素一般情況下均為每天注射一次，且注射時間不受進餐影響。

以上對臨床中常用的各類胰島素進行了簡單的介紹及特點歸納，希望對臨床工作有所幫助，促進臨床合理用藥。

                             （部分資料參考自《臨床內(nèi)分泌學(xué)》）